פריצת דרך? קוקטייל ננו-נוגדנים הצליח לנטרל את וריאנט דלתא

במחקר בינלאומי חדש, שנערך על ידי צוותים מאוניברסיטת פיטסבורג והאוניברסיטה העברית, נמצאו ננו-נוגדנים המנטרלים את נגיף הקורונה בבעלי חיים – שגם יעילים מאוד כנגד מוטציות שנמצאו בווריאנטים, כולל דלתא. הממצאים, שפורסמו לאחרונה בכתב העת Nature Communications, מתארים שלושה מנגנונים שונים שבאמצעותם הננו-נוגדנים מנטרלים את הנגיף, חוסמים אותו מהדבקה של תאים ומונעים הופעה של המחלה.

את המחקר הובילו החוקר האמריקני יי שי מאוניברסיטת פיטסבורג וד"ר דינה שניידמן מבית הספר להנדסה ולמדעי המחשב באוניברסיטה העברית. הניתוח המבני של הננו-נוגדנים, שבוצע על ידי צוותי החוקרים, מספק אפשרויות לפיתוח חיסונים וטיפולים עתידיים שעשויים לפעול נגד מגוון רחב של נגיפי קורונה, כולל גרסאות שטרם הופיעו.

במחקר קודם של צמד החוקרים וצוותי המחקר של כל אחד מהם במעבדותיהם, שפורסם בדצמבר 2020 בכתב העת Science, דווח לראשונה על פיתוח הטכנולוגיה לזיהוי ננו-נוגדנים בעזרת פרוטאומיקה (חקר חלבונים בגוף). הרעיון פותח לפני התפשטות מגפת הקורונה בעולם, ולאחר התפרצות הנגיף האמינו החוקרים כי הטכנולוגיה עשויה להיות יעילה מספיק כדי להוביל לפריצת דרך מדעית.

במהלך מחקרי, שנמשך כשלושה חודשים, הצליחו החוקרים להפיק במהירות אלפי ננו-נוגדנים לספייקים של נגיף הקורונה עם ספציפיות ויכולת ניטרול של הנגיף בשיעורים גבוהים מאוד. באמצעות שיטות חישוביות למידול מבני שפיתחו בקבוצה של ד"ר שניידמן, מיפו החוקרים את המיקום המדויק של כל ננו-נוגדן על פני הספייקים של נגיף הקורונה. מיפוי זה העלה, כי ננו-נוגדנים יכולים להשתמש בשפע של מנגנונים חדשים ומתקדמים לחסימת הדבקה בנגיף.

כדי להפיק את הננו-נוגדנים נעזרו החוקרים בלאמה (Lama) בחוות אלפקות במסצ'וסטס. במהלך עבודתם עשו החוקרים שימוש בחתיכה של חלבון ספייק מנגיף הקורונה כדי לחסן לאמה שחורה בשם וולי (wally). בחלוף כחודשיים, המערכת החיסונית שלה ייצרה ננו-נוגדנים כנגד הנגיף.

הבחירה של החוקרים בלאמה הייתה לא מקרית. בעלי החיים ממשפחת הגמליים – גמלים, לאמות, אלפקות, ויקוניות וגואנקות – מייצרים נוגדנים דומים לאלו של בני אדם, ובמקביל גם נוגדנים קטנים יותר, שמשקלם המולקולרי כחצי משל נוגדנים אנושיים. הנוגדנים הקטנים הללו מסוגלים להגיע לאזורים שאינם נגישים לנוגדנים גדולים כמו של בני אדם, ולפעול בצורה יעילה יותר.

המשימה המורכבת שעמדה בפני החוקרים הייתה לזהות בתוך הננו-נוגדנים שנמצאו את אלה עם יכולת הניטרול הטובה ביותר של נגיף הקורונה. הם ביצעו מיפוי מבני מדויק לננו-נוגדנים שנוצרו בחיות שנחקרו. מיפוי זה אפשר לבצע הנדסה של קוקטייל ננו-נוגדנים חדש, המסוגל לכסות את הספייקים של הקורונה במספר מקומות, ובכך למנוע מהנגיף לפתח עמידות לנוגדנים בעזרת מוטציות.

בשיתוף פעולה עם פרופ' פול דופרקס, מנהל המרכז לחקר חיסונים של פיטסבורג (CVR), מצאו החוקרים כי שימוש בחלק קטן מהננו-גרם (1/1000000000 gram) של התרופה מנטרל חלקיקים נגיפיים המספיקים להדבקת מיליון תאים אנושיים – כלומר, מינון נמוך שלהם מספיק כדי לנטרל את נגיף הקורונה.

במחקר הנוכחי, המהווה מחקר המשך למחקר ב-Science, אותו הובילו הסטודנט תומר כהן וד"ר שניידמן מהאוניברסיטה עברית, נעזרו החוקרים בכלים שפיתחו במעבדה על מנת למדל את הננו-נוגדנים החדשים. במעבדה האוניברסיטאית מסוגלים כיום לבנות מודלים תלת-ממדיים של ננו-נוגדנים בדיוק גבוה ובמהירות רבה. באמצעות הכלים שלהם, הסיקו החוקרים שחלק מהננו-נוגדנים החדשים שנמצאו נגד קורונה נקשרים לאזורים בספייק שאינם עוברים מוטציות וגם לאזורים אליהם לנוגדנים רגילים אין כלל גישה.

הצוות בחר שמונה מבנים של ננו-נוגדנים ספציפיים מתוך עשרות מיליוני ננו-נוגדנים שהוצאו מהלאמה לטובת הכנת הקוקטייל, ושנמצאו בעבר יעילים מאוד נגד הנגיף. באמצעות תצפיות אישרו החוקרים, כי מספר ננו-נוגדנים פועלים גם נגד זן אלפא של נגיף הקורונה ("הווריאנט הבריטי"), נגד זן הדלתא ("הווריאנט ההודי") ונגד מוטציות אחרות של הקורונה.

החוקרים אף ניסו להבין לעומק כיצד כל מבנה של הננו-נוגדנים פועל, וכתוצאה מכך לתכנן פעולות מנע מתוחכמות. הם סיווגו את הננו-נוגדנים לשלוש קבוצות עיקריות, בהתבסס על האופן שבו הם מתקשרים עם חלבוני הספייק – הבליטות המקיפות את נגיף הנגיף הכדורי ופועלות כ"מפתחות" לפגיעה בו.

קבוצת הנוגדנים הראשונה שאותרה מתחרה עם החלק של התא האנושי שאליו נקשר חלבון הספייק ומונעת מהנגיף להיכנס לתאים. קבוצת הנוגדנים השנייה נקשרת לאזור בחלבון הספייק שנשמר ללא שינויים לאורך מספר זנים של הקורונה – כולל הנגיף המקורי. המשמעות היא שננו-נוגדנים מקבוצה זו עשויים לנטרל את הנגיף, כולל הווריאנטים השונים שלו, ואף נגיפי קורונה אחרים. ננו-נוגדנים מקבוצה שלישית נצמדים לאזור ספציפי של חלבון הספייק, שאליו נוגדנים רגילים אינם יכולים לגשת מפאת גודלם והיקפם. על ידי התחברות לאזור זה, הננו-נוגדן מונע מהחלבון להתקפל בצורה הדרושה לו כדי שיוכל להיכנס לתאים האנושיים. 

"למציאת מנגנונים אלה יש חשיבות עצומה במניעת כניסת הווירוס לתאים לא רק עבור וריאנטים קיימים ואלה שיכולים להופיע בעתיד, אלא גם עבור וירוסים אחרים ממשפחת הקורונה, שעלולים להתפתח למחלות עולמיות דומות בעתיד", מסביר כהן.

למרות התוצאות המבטיחות של המחקר, לא ניתן עדיין להשתמש בקוקטייל הננו-נוגדנים שעדיין לא עבר עד תום את שלב הניסויים הקליניים. "אנחנו באמצע הדרך, אבל בהחלט רואים שיש תקווה באופק", אומרת ד"ר שניידמן. "אישורים כאלה לוקחים זמן. אם נוכל להפיק תרופה חדשנית דרך הקוקטייל, זה יהיה טיפול שיוכל להציל חיים – אם יינתן בשלב מוקדם של המחלה לחולים. בנוסף, כל מי שייחשף לחולים מאומתים יוכו להשתמש בטיפול הזה גם בתור טיפול מונע".